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从哪些方面提高兽药制剂的临床使用效果

作者:佚名    资讯来源:兽药药理与处方技术    点击数:    更新时间:2016-07-29 10:17:15

 

  市场上,某国产尼莫地平的生物利用度约为进口药的30%,其中一个主要原因是药物的晶型不同。“那么,这就意味着,吃3片这种国产尼莫地平,才顶得上1片进口尼莫地平的效果。”专家分析后,这样说。

  “同样的化学药物,为什么有的兽药企业的产品效果好,其它兽药企业生产的产品效果就差呢?”在兽医临床上,这个问题困扰过不少兽医和用户。在近期举行的兽药药物分析与研究论坛上所提及的晶型药物技术研究成果方面,与会专家也比较认可,这种兽药药效差异有可能是药物晶型不同造成的。

  专家指出,在药物原料成分、化学纯度等都达到国际标准要求的背景下,药物晶型是影响我国仿制药物质量水平参差不齐、鱼目混珠的主要因素。

  因为同种不同晶型药物疗效之间,相差几十倍和数百倍,是很正常的事。因此有研究专家说,晶型是物质的存在形式。物质都是以特定的分子或原子排列方式存在的,相同的元素由于排列方式不同,形成了物质的不同特性。例如,金刚石和石墨,都是由碳元素组成,前者坚硬无比,而后者却松软似粉;绵白糖和冰糖的基本成分都是蔗糖,前者易于溶解,后者溶解缓慢,其原因都是由于晶型的差异。

  因此,对于兽药产品来说,他们之间“也会存在多晶型的现象。如果因晶型不同,药物的吸收、疗效、稳定性、色泽、质量等也会出现不同,这样的药物就可以称为晶型药物。”晶型药物的研究应涵盖所有固体制剂药物,如散剂、可溶性粉剂、干混剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射粉剂等,它也包括化学药、生物药、植物药,不仅包括片剂、胶囊等口服固体药物。

  据研究,在《美国药典》(30版)中,规定了晶型检查的药物品种193种。在《欧洲药典》(5版)中规定了晶型检查的品种共103种。而在《中国药典》(2015版)中,规定了晶型检查的药物品种只有几种,占总数的还不到1%。

  再看国内,1995年,国内首次发现了治疗脑血管疾病的仿制固体药物尼莫地平的多晶型现象。研究发现,一种国产尼莫地平的生物利用度约为进口药的1/3,原因正是晶型不同。“这就意味着,吃3片这种国产尼莫地平,才顶得上1片进口尼莫地平的效果。”不仅如此,药物晶型研究中心学术委员会主任委员、中国医学科学院药物研究院副院长杜冠华教授透露,即便是同一种药物,不同厂家生产或者同一厂家生产的不同批号的药品,由于其药物晶型未控制好,临床疗效也存在显著差异。

  据调查,杜冠华所带领的研究团队曾经就几家大型国内企业的尼莫地平生物等效性进行评价,发现不同厂家该产品的最大血药浓度参差不齐,最多相差可达5倍;对24家国产的罗红霉素进行生物效应分析显示,不同厂家固体制剂的最大血药浓度相差近1倍。“抗菌药物的最大血药浓度如果没有达到最小抑菌浓度,非但杀不死细菌,低剂量长时间的使用反而会造成耐药现象。药物晶型的研究,就是要寻找到稳定性最好、临床疗效最佳、安全性最高、最适合用于制备药品的晶型状态。”。

  我国晶型药物研究明显滞后

  从1985版《中国药典》开始收载第一个晶型药物——棕榈氯霉素起,5年后增加了第二个晶型药物广谱驱虫药甲苯咪唑,15年后,2005年版《中国药典》中仍然保持着这一数字。由此可见,在晶型药物成为国际研究热点,并迅速发展的年代,我国在此领域基本处于停滞状态。

  我们在翻阅药典时发现,前文所提及的广谱驱虫药甲苯咪唑,共包括A、B、C三种晶型,其中,A型为无效晶型,B型会造成原料中有毒有害物质超标,而只有C型可以作为药用晶型。由于A型和C型的混合晶型物质很难纯化分离,当A型物质超过30%时,其药物临床疗效会急剧下降,因此,我国药典就A型物质量进行了限制,即原料药中A型物质不得超过10%。

  感慨,并非目前我国药典中收录的药物不存在晶型问题,比如公众熟知的抗菌药物阿莫西林、氨苄西林、氟苯尼考,解热镇痛药物卡巴匹林钙、氟尼辛葡甲胺等,在欧美国家药典上均标注了对晶型的要求,而我国药典却没有指出这些药品有多晶型现象,更不可能提出相关的晶型质量控制要求与标准。当然,对晶型质量控制的手段,我国也明显滞后。《美国药典》对晶型纯度和质量控制的检测方法中,已扩展到了X射线衍射法,而我国药典仅停留在了红外光谱进行晶型定性或半定量的检测方法。

  因此,从药物合成与分析来说,化学结构相同的药物,结晶条件不同而得到不同晶型。多晶型药物随晶型不同,表现出很多理化性质的差异,例如熔点、体积、密度、表面能、硬度、溶解度和溶出速度、红外光谱、X-射线衍图谱、热重曲线等,会有所不同。特别是其对溶解度和溶出速度的影响,直接决定了药物的生物利用度。在一定温度和压力下,多晶型中有的是稳定型、其熵值最小、熔点最高、溶解度小、化学稳定性好,其它晶型为亚稳定型,它们最终会转化为稳定型。而一般亚稳定型的生物利用度较高,而稳定型生物利用度低,甚至无效。据研究文献报道,美国药典20版片剂中需要做溶出度试验的药物,约有40%存在多晶型现象,因此多晶型现象是影响兽药药品质量与临床药效的重要因素之一,值得广大兽药制剂研究与新药开发企业关注。

资讯录入:陈陈    责任编辑:xiaozheng 
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